Kondisjon og forekomst av koronarsykdom i en frisk befolkning: Kondisprosjektet i HUNT

Jon Magne Letnes, Cardiac Exercise Research Group (CERG), Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk, Fakultet for medisin og helsevitenskap, NTNU. Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs Hospital. jon.m.letnes@ntnu.no. 

Elisabeth Vesterbekkmo, Cardiac Exercise Research Group (CERG), Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk, Fakultet for medisin og helsevitenskap, NTNU. Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs Hospital. Nasjonal kompetansetjeneste Trening som medisin, St. Olavs Hospital.

Bjarne M. Nes, Cardiac Exercise Research Group (CERG), Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk, Fakultet for medisin og helsevitenskap, NTNU. Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs Hospital.

Denne artikkelen er et norsk, omskrevet, sammendrag av «Peak oxygen uptake and incident coronary heart disease in a healthy population: The HUNT Fitness Study». European Heart Journal (2018). DOI: 10.1093/eurheartj/ehy708. Publisert av Oxford University Press på vegne av European Society of Cardiology. Tilgjengelig her: https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehy708/5193503?searchresult=1

Bakgrunn

Kondisjon er assosiert med dødelighet av hjertesykdom (1), og er en viktig faktor uavhengig av tradisjonelle risikofaktorer som hypertensjon, diabetes, kolesterol og røyking (2). Et mindre antall studier tyder også på at et moderat til høyt kondisjonsnivå hos tilsynelatende friske individer er assosiert med redusert forekomst av hjerteinfarkt og annen koronarsykdom (3). På bakgrunn av dette argumenterte nylig den amerikanske hjerteforeningen for implementering av kondisjonsmåling i klinisk praksis for å bedre risikovurdering og forebygging (2).

Det meste av evidensgrunnlaget er likevel basert på studier fra et begrenset utvalg kohorter der de fleste inkluderer deltakere henvist til belastningstester for utredning av hjertesykdom, og som følgelig har lavere kondisjon enn den generelle befolkningen (4,5) Kondisjonsnivå i befolkningsstudier er vanligvis estimert ut fra submaksimal eller maksimal arbeidsbelastning, og sjeldnere ved direkte kardiorespiratorisk testing av maksimalt oksygenopptak (VO2peak) (1). Videre er kvinner underrepresentert i de fleste studier, og generaliserbarheten til frisk normalbefolkning er usikker.

Formålet med denne studien var derfor å undersøke sammenhengen mellom VO2peak og senere forekomst av koronar hjertesykdom i en frisk kohort av menn og kvinner med lav kardiovaskulær risiko fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT).

Metode

Denne prospektive kohortstudien involverte deltakere fra «Kondisprosjektet», et underprosjekt av HUNT3 i 2006-08 (6). Totalt 4631 deltakere (19-89 år, 51% kvinner) fra fire av de største kommunene i Nord-Trøndelag (Stjørdal, Verdal, Levanger og Namsos) fikk der målt maksimalt oksygenopptak (VO2peak), og 4527 ble inkludert i analysene etter eksklusjon av manglende variabler. Disse hadde ingen tidligere historie med hjertesykdom, lungesykdom, kreft, hypertensjon, eller blodtrykksmedisinering. Studien var godkjent av regional etisk komitè og deltakerne ga informert samtykke.

Maksimalt oksygenopptak ble målt under en individualisert tredemølletest med økende belastning til utmattelse. Etter 10 minutters oppvarming og tilvenning, ble oksygenopptak målt kontinuerlig ved bruk av gassanalysator med miksekammer (MetaMaxII, Cortex, Tyskland). Testkriterier for VO2max var oppnådd platå i oksygenopptak mot slutten av testen i kombinasjon med en respiratorisk utvekslingsratio (RER) over 1,05. I denne studien ble både tester som møtte disse kriteriene og de som kun møtte ett kriterium klassifisert som VO2peak.

Røyking, alkoholbruk, familiehistorie med hjertesykdom og fysisk aktivitet på fritiden ble rapportert gjennom spørreskjema. Kliniske målinger som vekt, høyde, midjemål, blodtrykk og hvilepuls ble gjennomført av erfarent personell. Blodprøver ble analysert for ikke-fastende nivåer av totalkolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider, glukose, kreatinin og C-reaktivt protein (6). Dyslipidemi ble definert som total kolesterol >7, HDL under 1,3 for kvinner eller 1,0 for menn, eller triglyserider over 1,7.

Deltakere ble fulgt opp ved å koble data fra HUNT3 med validerte sykehusdata gjennom lokalt sykehusregister, Infarktregisteret i Helse Nord-Trøndelag og dødsårsaksregisteret. Det ble blant annet hentet informasjon om diagnose og/eller død av koronar hjertesykdom, samt informasjon om koronar revaskularisering (PCI eller bypass), som samlet utgjorde det primære endepunktet.

Risiko (hazard ratio) for koronarsykdom ble estimert ved cox-regresjon med oppnådd alder som tidsskala. Tid under risiko ble kalkulert som tid fra deltakelse i HUNT3 til sensurering, endepunkt, eller studieslutt (31.12.2016). Analyser ble utført med VO2peak som kontinuerlig variabel (per 3,5 ml/kg/min) og ved sammenligning av kvartiler av VO2peak. Alder- og kjønnsspesifikke kvartiler ble generert ved persentiler av VO2peak i kjønnsdelte 10-års aldersgrupper før disse ble slått sammen til kvartiler for totalutvalget. Analysene ble justert for alder, deretter røyking, alkoholbruk og familiehistorikk med hjertesykdom. I sensitivitetsanalyser ble det justert for kjente kardiovaskulære risikofaktorer som BMI, blodtrykk, dyslipidemi, CRP og diabetes. Hovedresultater ble presentert som hasard ratio med 95% konfidensintervaller og analysene ble utført ved bruk av STATA 15.1 (StataCorp, TX, USA).

Resultat

VO2peak var i gjennomsnitt 44,4 ml/kg/min for menn og 36 ml/kg/min for kvinner, og 84% hadde lav kalkulert 10-årsrisiko for hjertesykdom i henhold til NORRISK2-score. I løpet av en total oppfølgingstid på 40.060 person-år (gjennomsnitt 8,8 år) hadde 147 deltakere koronarsykdom som diagnose eller dødsårsak, eller hadde gjennomgått koronar revaskularisering. Insidensraten var på 3,7 hendelser per 1000 person-år. For hver ~3,5 ml/kg/min høyere VO2peak var risikoen for koronarsykdom eller død 15% (95% KI 7-23) lavere etter justering for kjønn, røyking, alkoholbruk og familiehistorie med hjertesykdom. Sammenhengene var like i styrke og retning for begge kjønn. Høyeste kvartil av VO2peak hadde 48% (95% KI 18-67) lavere risiko sammenlignet med laveste kvartil med signifikant lineær trend over kvartilene (p<0.005). Subanalyser viste at deltakere i de høyeste kvartilene hadde samme beskyttende effekt med høyere VO2peak. Den beskyttende effekten var også tilnærmet lik for endepunktene hjerteinfarkt, kronisk iskemisk hjertesykdom, koronar revaskularisering og død av hjerte-karsykdom. Sammenhengen med total dødelighet var derimot svak, med 6% (95% KI -5 til 16) lavere risiko per 3,5 ml/kg/min høyere VO2peak.

I sensitivitetsanalyser med justering for alle tilgjengelige risikofaktorer var HR for primært endepunkt fortsatt signifikant (10% per 1-MET, 95% KI 1-19). Funnene var også konsistente i subgrupper med lav, moderat og høy kalkulert 10-års risiko for hjertesykdom. Eksklusjon av de første to år av oppfølgingstiden, for å ta høyde for mulig ukjent underliggende sykdom, endret ikke risikoestimatene.

Diskusjon

Hovedfunnet i studien var at VO2peak er sterkt og inverst relatert til risiko for koronarsykdom hos i utgangspunktet friske kvinner og menn. Betydningen av VO2peak var lik for akutte diagnoser som hjerteinfarkt og kroniske diagnoser som angina, og den reduserte risikoen med høyere VO2peak gjaldt både i den sprekeste og mindre spreke delen av utvalget.

Vårt funn av 15% (17% hos menn og 12% hos kvinner) lavere justert risiko for hver 3,5 ml/kg/min høyere VO2peak støttes av en stor meta-analyse fra 2009 som fant samme risikoreduksjon per tilsvarende høyere arbeidskapasitet (7). Selv om presisjonen på estimatene for kvinner var noe lavere, trolig grunnet færre hendelser, støtter retningen og styrken på estimatet at funnene også er gyldige for kvinner. Generelt støttes resultatene av flere mulige biologiske mekanismer som kobler VO2peak til forekomst av koronarsykdom. Blant disse kan nevnes genetikk, fedme og fysisk aktivitetsnivå med effekter på hjertestruktur og funksjon, inflammasjon, metabolisme, aterosklerose og blodårefunksjon (2,8). VO2peak er kort sagt et mål på funksjonen til flere sentrale organsystemer noe som understøtter potensialet som en viktig markør på nåværende og framtidig helse.

Sammenhengen mellom VO2peak og koronarsykdom var sterk til tross for at HUNT-utvalget generelt hadde lav forventet risiko og er regnet som sprekt sammenlignet med andre befolkningsutvalg. Faktisk var gjennomsnittlig VO2peak blant kvinner i denne studien høyere enn snittet hos menn i andre studier. En gjennomsnittlig 60-åring i HUNT-utvalget hadde samme kondisjonsnivå som gruppen med høyest estimert kondisjon i den største meta-analysen publisert på feltet (7). Vi fant likevel en signifikant lineær risikoreduksjon over kvartiler av VO2peak. Selv når analysene var begrenset til den sprekeste kvartilen, fant vi den samme reduksjonen per 3,5 ml/kg/min høyere VO2peak. Dette indikerer at høyere kondisjon har beskyttende effekt uten noen synlig øvre grense.

Studien har flere metodiske styrker, blant dem direkte måling av VO2peak under en maksimal belastningstest i en frisk generell populasjon. Presise eksponeringsmål kan ha kompensert noe for de relativt få endepunktene under oppfølgingstiden. Høy kvalitet på endepunktene ved kobling til validerte sykehusdata og nasjonale register er også en styrke. Videre vil det at utvalget var såpass friske i utgangspunktet redusere sjansen for at underliggende sykdom delvis kan forklare de observerte sammenhengene (omvendt kausalitet), noe som støttes av analysene der de første to årene av oppfølgingsperioden ble ekskludert. Derimot er frivillig deltakelse i undersøkelsen noe som potensielt kan medføre selv-selektering av mer aktive og spreke deltakere, som igjen kan redusere generaliserbarheten av resultatene.

Klinisk betydning

I 2016 kom det oppdaterte europeiske retningslinjer for kardiorespiratorisk testing i klinisk praksis, som fremhevet potensialet for bruk i risikovurdering og forebygging hos tilsynelatende friske personer (9). Våre resultater understøtter at VO2peak predikerer koronarsykdom, der høyere verdier er beskyttende, selv i en frisk befolkning uten tegn eller symptomer på begynnende sykdom. Tidligere studier har foreslått en generell grenseverdi for risikoreduksjon på ~17 ml/kg/min (10), eller aldersspesifikke grenser på eksempelvis 28 og 21 ml/kg/min for 50-årige menn og kvinner (7). Resultatene fra HUNT tyder på at det er et betydelig potensiale for risikoreduksjon selv ved kondisjonsnivåer langt over disse grensene og implisitt at slike grenseverdier vil variere mellom populasjoner.

Trening og mosjon er den viktigste modifiserbare faktoren for VO2peak, er assosiert med god helse og redusert sykdomsforekomst og har et stort og delvis uforløst potensial i primærforebygging (11). Å utnytte fordelene ved trening som medisin også i forebygging er viktig siden denne og en rekke andre studier viser betydelige helsegevinster ved relativt moderate økninger i kondisjon. Vesentlig risikoreduksjon kan dermed trolig oppnås ved regelmessig mosjon over noen få måneder (2), selv om observasjonsstudier som denne ikke alene gir grunnlag for å trekke kausale slutninger.

Konklusjon

VO2peak var sterkt og inverst relatert til koronarsykdom i et stort utvalg tilsynelatende friske kvinner og menn. Resultatene støtter at VO2peak har prediktiv verdi langs hele spekteret av kondisjonsnivå, og framtidige studier bør se på hvordan VO2peak kan implementeres i risikovurdering og forebygging. En moderat økning i VO2peak kan ha betydelige effekter på reduksjon av koronarsykdomsforekomst.

Referanser

1.           Harber MP, Kaminsky LA, Arena R, Blair SN, Franklin BA, Myers J and Ross R. Impact of Cardiorespiratory Fitness on All-Cause and Disease-Specific Mortality: Advances Since 2009. Prog Cardiovasc Dis. 2017;60:11-20. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2017.03.001 

2.           Ross R, Blair SN, Arena R, Church TS, Despres JP, Franklin BA, Haskell WL, Kaminsky LA, Levine BD, Lavie CJ, Myers J, Niebauer J, Sallis R, Sawada SS, Sui X, Wisloff U, American Heart Association Physical Activity Committee of the Council on L, Cardiometabolic H, Council on Clinical C, Council on E, Prevention, Council on C, Stroke N, Council on Functional G, Translational B and Stroke C. Importance of Assessing Cardiorespiratory Fitness in Clinical Practice: A Case for Fitness as a Clinical Vital Sign: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2016;134:e653-e699. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000461 

3.           Khan H, Jaffar N, Rauramaa R, Kurl S, Savonen K and Laukkanen JA. Cardiorespiratory fitness and nonfatalcardiovascular events: A population-based follow-up study. Am Heart J. 2017;184:55-61. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.10.019 

4.           Myers J, Prakash M, Froelicher V, Do D, Partington S and Atwood JE. Exercise capacity and mortality among men referred for exercise testing. N Engl J Med. 2002;346:793-801. https://doi.org/10.1056/NEJMoa011858 

5.           Kokkinos PF, Faselis C, Myers J, Narayan P, Sui X, Zhang J, Lavie CJ, Moore H, Karasik P and Fletcher R. Cardiorespiratory Fitness and Incidence of Major Adverse Cardiovascular Events in US Veterans: A Cohort Study. Mayo Clin Proc. 2017;92:39-48. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.09.013 

6.           Krokstad S, Langhammer A, Hveem K, Holmen TL, Midthjell K, Stene TR, Bratberg G, Heggland J and Holmen J. Cohort Profile: the HUNT Study, Norway. Int J Epidemiol. 2013;42:968-77. https://doi.org/10.1093/ije/dys095 

7.           Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Asumi M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N and Sone H. Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women: a meta-analysis. JAMA. 2009;301:2024-35. https://doi.org/10.1001/jama.2009.681 

8.           Myers J, McAuley P, Lavie CJ, Despres JP, Arena R and Kokkinos P. Physical activity and cardiorespiratory fitness as major markers of cardiovascular risk: their independent and interwoven importance to health status. Prog Cardiovasc Dis. 2015;57:306-14. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2014.09.011 

9.           Guazzi M, Arena R, Halle M, Piepoli MF, Myers J and Lavie CJ. 2016 focused update: clinical recommendations for cardiopulmonary exercise testing data assessment in specific patient populations. Eur Heart J. 2018;39:1144-1161. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw180 

10.         Kokkinos P, Myers J, Faselis C, Panagiotakos DB, Doumas M, Pittaras A, Manolis A, Kokkinos JP, Karasik P, Greenberg M, Papademetriou V and Fletcher R. Exercise capacity and mortality in older men: a 20-year follow-up study. Circulation. 2010;122:790-7. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.938852   

11.         Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney MT, Corra U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FDR, Lochen ML, Lollgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N, Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WMM, Binno S and Group ESCSD. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37:2315-2381. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106