Muskelhukommelse: Fabrikken og dens arbeidere

Kenth-Arne Hansson, PhD i fysiologi, førsteamanuensis ved Atlantis Medisinske Høgskole, Oslo. k.a.hansson@amh.no. 

Fagkronikker vurderes redaksjonelt. Ingen interessekonflikter oppgitt. 

Jakten på en sunn og veltrent kropp har gjort konseptet «muskelhukommelse» stadig mer interessant og omdiskutert (1). Men hva innebærer egentlig muskelhukommelse, og hvordan påvirker det treningsresultatene våre?

Muskelhukommelse er kroppens indre kalkulator for treningserfaring. Den refererer til vår evne til å «huske» tidligere trening og respondere mer effektivt på fremtidige økter. For de av oss som har slitt på treningsstudioet tidligere, betyr dette at vi kan bygge opp muskelmasse raskere enn de som er helt nye i «gamet». Det er som om musklene våre har en slags treningsdagbok, og vet akkurat hva de skal gjøre for å vokse igjen. 

Muskelhukommelse handler ikke bare om å legge til muskelmasse, det handler også om en intrikat prosess med å legge til nye «arbeidere» - eller kjerner - i muskelfibrene våre (1,2). 

Celle-fabrikken vokser

Muskelfibrene er de største cellene i menneskekroppen. Til tross for dette er de svært tilpasningsdyktige. Men de er også avhengige av et mer omfattende system av organeller og molekyler for å fungere. I så store celler må disse organellene også fordeles på en presis måte for å sikre at alle prosesser inni cellen går som de skal (3,4). Tenk deg for eksempel cellekjernen med arvestoff (DNA) som cellens kontrollsenter. I de store muskelfibrene, hvor det er mye å kontrollere, er det ekstra viktig å ha flere kopier av denne kjernen. Tenk deg en fabrikk som produserer varer. Når fabrikken vokser i størrelse, trenger den flere arbeidere (cellekjerner) for å opprettholde produksjonen (5). På samme måte trenger større muskelceller flere cellekjerner for å håndtere det økte behovet for proteinsyntese og andre cellulære prosesser. I de store muskelfibrene, hvor det er mye å kontrollere, er det ekstra viktig å ha flere kopier av denne kjernen (5,6). Hos mus kan derfor en muskelfiber ha hundrevis av kjerner, mens hos mennesker kan de ha titusenvis (4). 

Selv om vi vet mye om hvordan celler fungerer, er det fortsatt mye vi ikke forstår om hvordan de største cellene våre organiserer disse kjernene. Tanken om at muskelcellene har flere kjerner fikk forskere til å tenke på det som en slags DNA-fabrikk. Dette kaller vi også et kjernedomene, som rett og slett handler om hvor mye volum cytoplasma (alt innhold i cellen) en enkelt kjerne kan styre. Muskelfibrene er sammensatt av mange slike domener, og hvor mange og hvor store de er, kan gi oss en pekepinn på hvor mye aktivitet og produksjon av proteiner det er i cellen. Denne teorien tilsier også at antallet kjerner i cellen burde øke i takt med cellestørrelsen. Med andre ord, en dobling av cellevolum skulle føre til en dobling av DNA mengde. Men stemmer dette? 

Muskelfibrenes vekst og skalering

Når en muskelfiber vokser seg større, trenger den også flere organeller og molekyler for å møte de fysiologiske behovene sine. Vi kan bruke en matematisk tilnærming for å forstå hvordan disse egenskapene endrer seg med cellestørrelsen. Tenk deg lange, sylinderformede muskelfibre, bygget opp av tusenvis av små kontraktile enheter kalt myofibriller. Under trening vokser disse fibrillene i antall, noe som gjør muskelfibrene blir tykkere. Dette gir økt styrke og muskelmasse. Dette kalles skalering, og handler om hvordan «systemer» tilpasser seg når størrelsen endres. 

For å illustrere skalering, er det lettere å bruke en kuleformet geometrisk form, for eksempel en tennisball, der radiusen til ballen er representert som r. Nå, når det gjelder volumet (som vi kan tenke på som hvor mye «plass» ballen tar opp), kan vi uttrykke dette som V, og det er proporsjonalt med r³ . Med andre ord, hvis vi dobler radiusen, vil volumet øke med 2³ =8 ganger! 

Når det gjelder overflatearealet (dette er hvor mye «hud» ballen har), kan vi representere dette som A, og det er proporsjonalt med r² . Så hvis vi dobler radiusen, vil overflatearealet øke med 2² =4 ganger. Dette viser at når det gjelder objekter, endres ikke volumet og overflatearealet på samme måte når størrelsen endres, da volumet øker i kubikk (r³) og dermed raskere enn overflatearealet som øker i kvadrat (r²). Liknende skaleringsprinsipper gjelder for muskelfibrene, som ikke er kuleformete, men sylindere. 

Men hva er det som regulerer størrelsen til muskelfibrene? 

Forholdet mellom overflaten og volumet avtar med cellestørrelsen

Det virker fornuftig å tenke på størrelsesbegrensninger i celler ut fra mengde volum, fordi alt som finnes i en celle uansett dens form, fra molekyler til organeller, opptar en tredimensjonal plass. Dette betyr at det kan være en slags innebygd mekanisme som «måler» størrelsen på cellen ved å se på hvor mye DNA den har i forhold til cellevolumet (7). 

Nå kommer det virkelig interessante: størrelsen på cellen spiller også en betydelig rolle for hvor effektivt den kan skaffe seg de nødvendige ressursene for å vokse. Hvis en celle er stor, kan den støte på utfordringer med å skaffe nok ressurser gjennom membranen sammenlignet med en mindre celle. Dette skyldes forholdet mellom celleoverflate (cellemembran) og celleinnhold (cytoplasma). For å produsere de nødvendige stoffene, må cellen kunne få tilgang til tilstrekkelig med råvarer. Behovet for næring og oksygen, som representerer cellens metabolske krav, øker i takt med økningen i cellevolum. Imidlertid øker tilførselen av disse ressursene i tråd med økningen i overflatearealet. Når en celle vokser, øker derfor det metabolske behovet raskere enn tilførselen av nødvendige ressurser (7). 

Dette fenomenet kan forklares ved det tidligere nevnte skaleringsforholdet, der volumet øker kubisk, mens overflatearealet øker kvadratisk. Som en konsekvens av denne skalering, blir forholdet mellom tilførsel og behov mindre gunstig når cellen øker i størrelse. Med andre ord, en mindre celle har en mer effektiv tilførsel av ressurser per cellevolum sammenlignet med en større celle. 

Kjernenes produksjon begrenses av celleoverflaten

Skalering gjelder også for antall kjerner i en celle i forhold til størrelsen. På samme måte som fabrikker trenger flere arbeidere når de vokser, trenger også cellene flere «arbeidere» – kjerner – når de blir større, ettersom større celler har et større behov for å produsere nødvendige stoffer for å holde seg fungerende. Når disse fabrikkene vokser i størrelse, trenger også arbeiderne mer av ressursene fra utsiden for å opprettholde produksjonen. Men her er det en utfordring: mengden ressurser som kan passere gjennom cellemembranen er begrenset av hvor stor overflate fabrikken har. Samtidig øker behovet for energi i forhold til mengden av «fabrikkens innhold» – eller cellevolum – som må opprettholdes. 

Dette betyr at når fabrikken blir større, trenger den mer ressurser, men den kan ikke alltid få tak i nok gjennom celleoverflaten. I tillegg styres produksjonen inne i fabrikkene av «arbeidere» eller antall kjerner (DNA-mengden). DNA spiller en avgjørende rolle ved å inneholde oppskriften på alle nødvendige proteiner for en celle. Men selv arbeidskapasiteten til cellekjernene har sine grenser, som igjen påvirkes av tilgjengeligheten av ressurser gjennom membranen – altså celleoverflaten. Derfor krever større celler (fabrikker) flere kjerner (arbeidere) via kjerneinnsetting, i stedet for å overbelaste hver enkelt kjerne. Dette gjør det mulig å øke produksjonen effektivt ved å fordele arbeidsbyrden på flere kjerner (7). 

Med tanke på hvor avgjørende det er for cellene å sikre tilstrekkelige ressurser, gir samspillet mellom fabrikkenes størrelse, antall arbeidere og ressursene som er tilgjengelige, innsikt i hvorfor muskelfibrene dine justerer både antall kjerner og overflateareal på en lineær måte, i stedet for å følge cellevolumet direkte (7). 

Er muskelhukommelsen knyttet til celleoverflaten?

Muskelhukommelsen legger derfor til et ekstra lag til denne historien. Det mest spennende med muskelhukommelse er imidlertid ikke selve prosessen med å sette inn nye cellekjerner, men heller det faktum at disse nye cellekjernene vedvarer over tid (1,2,8,9,10). Selv etter at vi har sluttet å trene i en periode, forblir disse nye cellekjernene i muskelcellene våre, klare til å aktiveres igjen når vi gjenopptar treningen (8,11). 

Evnen til å legge til nye cellekjerner skiller muskelhukommelse fra andre former for hukommelse i kroppen. Mens hjernen vår kan glemme/fjerne informasjon over tid, ser det ut til at musklene våre har en mer vedvarende hukommelse når det gjelder trening. Når muskelfibrene blir utsatt for trening og økt belastning, tilpasser de seg ved å legge til flere cellekjerner (og dermed DNA-mengde) for å øke sin produksjonskapasitet, samtidig som cellene øker i størrelse siden styrken skalerer i forhold til tverrsnittsarealet av fibrene. 

Overraskende nok virker det som om denne økningen i DNA-mengde er varig, selv når treningen avtar og muskelen mister sin styrke. Dette betyr at når du kommer tilbake til treningen senere, har muskelfibrene allerede de nødvendige «arbeiderne» for å svare mer effektivt på belastningene. Dermed blir det enklere å bygge opp ny muskelmasse. Denne imponerende prosessen, kjent som cellulær muskelhukommelse (1), gir en mer effektiv respons på treningsstimuli i fremtiden. 

Med andre ord er ikke størrelse bare et spørsmål om vekst, men også om cellenes evne til å tilpasse seg og håndtere endringer. Det ser ut til at denne «hukommelsen» og reguleringen av størrelsen er knyttet til muskelfibrenes overflate, og ikke bare til volumet, slik det tidligere ble antatt (5,7). 

Dette bør tas i betraktning når man studerer reguleringen av fiberstørrelse under trening, inaktivitet, sykdom og aldersrelatert muskeltap. Dette kan bidra til å forbedre forståelsen av de grunnleggende biologiske prosessene som påvirker muskelstørrelse og funksjon negativt. 

Selv om vi nå forstår mye om mekanismene bak muskelhukommelse, er det fortsatt mange mysterier å løse. Hvordan reguleres antallet kjerner nøyaktig, og hvordan kan vi utnytte denne prosessen til vår fordel? Fremtidig forskning vil forhåpentligvis gi oss svar på disse spørsmålene, og mer. 

Referanser 

1. Gundersen K. Muscle memory and a new cellular model for muscle atrophy and hypertrophy. J Exp Biol 219, 235-242 (2016) DOI: 10.1242/jeb.124495. 

2. Bruusgaard JC, Johansen IB, Egner IM, Rana ZA, Gundersen K. Myonuclei acquired by overload exercise precede hypertrophy and are not lost on detraining. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 15111-15116 (2010) DOI: 10.1073/pnas.0913935107. 

3. Bruusgaard JC, Liestol K, Ekmark M, Kollstad K, Gundersen K. Number and spatial distribution of nuclei in the muscle fibres of normal mice studied in vivo. J Physiol 551, 467-478 (2003) DOI: 10.1113/jphysiol.2003.045328. 

4. Hansson KA, Solbra AV, Gundersen K, Bruusgaard JC. Computational Assessment of Transport Distances in Living Skeletal Muscle Fibers Studied In Situ. Biophys J 119, 2166-2178 (2020) DOI: 10.1016/j.bpj.2020.10.016. 

5. Hansson KA, et al. Myonuclear content regulates cell size with similar scaling properties in mice and humans. Nat Commun 11, 6288 (2020) DOI: 10.1038/s41467-020-20057-8. 

6. Cramer AAW, et al. Nuclear numbers in syncytial muscle fibers promote size but limit the development of larger myonuclear domains. Nat Commun 11, 6287 (2020) DOI: 10.1038/s41467-020-20058-7. 

7. Hansson KA, Eftestol E. Scaling of nuclear numbers and their spatial arrangement in skeletal muscle cell size regulation. Mol Biol Cell 34, (2023) DOI: 10.1091/mbc.E22-09-0424. 

8. Egner IM, Bruusgaard JC, Eftestol E, Gundersen K. A cellular memory mechanism aids overload hypertrophy in muscle long after an episodic exposure to anabolic steroids. J Physiol 591, 6221-6230 (2013) DOI: 10.1113/jphysiol.2013.264457. 

9. Egner IM, Bruusgaard JC, Gundersen K. Satellite cell depletion prevents fiber hypertrophy in skeletal muscle. Development 143, 2898-2906 (2016) DOI: 10.1242/dev.134411. 

10. Schwartz LM, Gundersen K. Cross Talk opposing view: Myonuclei do not undergo apoptosis during skeletal muscle atrophy. J Physiol 600, 2081-2084 (2022) DOI: 10.1113/JP282381. 

11. Eftestol E, Ochi E, Juvkam IS, Hansson KA, Gundersen K. A juvenile climbing exercise establishes a muscle memory boosting the effects of exercise in adult rats. Acta Physiol (Oxf) 236, e13879 (2022) DOI: 10.1111/apha.13879.